Les Morphiniques

Historique

• 3000 avant jésus christ en IRAK
• référence écrite de l’utilisation du jus de pavot -300 avant jésus christ
• VIII° siècle :utilisation en Chine contre la dysenterie
• X et XIII siècles : utilisation en Europe
• XV° : analgésique
• 1806 : mise en évidence de la morphine (Morphée : dieu des songe)
• 1832 : Codéine isolée
• 1848 : Papavérine isolée
• 1853 : création de la seringue
• 1960 : création des molécules antagonistes
• 1973 : découverte des récepteurs
• 1975 : découverte des opioïdes endogènes

Mécanisme d’action

Tous les morphiniques agissent par des récepteurs spécifiques .

• Agoniste pur : activité intrinsèque de 1
• Agoniste partiel : activité intrinsèque entre 0 et 1
• Antagoniste activité : intrinsèque nulle

Récepteurs morphiniques :

La puissance d’action du récepteur est conditionnée par :

• l’affinité aux récepteurs
• l ‘activité intrinsèque de la molécule
• l’affinité conditionne également la demi vie de dissociation

Les différents récepteurs :

On pense qu’il existe des complexes de récepteurs.

Localisation :

Sur trois niveaux :

• Récepteurs périphérique : au niveau des terminaisons libres (nocicepteurs), lors de processus d’inflammation , ces récepteurs qui n’existent pas à l’état basal vont apparaître. L’intérêt est pour nous une utilisation locale de morphine dans les processus inflammatoires localisés (exemple en intra-articulaire)
• Récepteurs médullaires (Moelle épinière ) : au niveau des couches superficielles dites 1 et 2 de la corne dorsale
• Récepteurs cérébraux : Le cerveau au niveau notamment du plancher du IV me ventricule et des noyaux gris centraux

AGONISTES PURS : agonistes morphine

Les deux récepteurs sont activés.

L’analgésie est illimitée avec la hausse des doses. Agoniste pur : activités intrinsèques de 1

ANTAGONISTES : Affinité compétitif de l’agoniste et l’antagoniste sur le récepteur

Pas d’activation des récepteurs

Déplacement de la courbe dose réponse vers la droite grace à la présence de l’antagoniste qui occupe les récepteurs sans activité intrinsèque.

AGONISTES PARTIELS : Buprénorphine (Temgésic (c) )

Activation partielle du récepteur µ.

L’Agoniste partiel qui est aussi antagoniste par son blocage du récepteur empêchant l’agoniste pur de s’y fixer , l’agoniste partiel déplace la courbe dose réponse vers la droite , d’autre part , il est à noter l’existence d’un plateau limitant l’activité maximale , de part la valeur faible intrinsèque de son action pharmacocinétique et de son activité antagoniste. (il ne sert à rien d’augmenter les doses).

AGONISTES ANTAGONISTES : Nalbuphine ou Nubain n’active qu’un des deux sites empêche l’agoniste pur déplaçant la courbe dose effet vers la droite (tout comme l’agoniste partiel il y a un plateau d’effet )

= antagonise µ - agoniste K. Activation des récepteurs K, d’où activation partielle. Occupation de µ : sans action.

LIEU D’ACTION DES MORPHINIQUES

• En périphérie sur les terminaisons A Delta et C si et seulement si il y a inflammation.
• L’action principale spinale pré et post synaptique par blocage de la transmission du message nocicèptif . Mais le tact et la proprioception passent encore (effet différentiel = pas d’altération des messages non nociceptifs).
• L’action supra spinale (cerveau) par blocage des contrôle inhibiteurs diffus (ces contrôles inhibiteurs diffus ont pour rôle de faire ressortir le message nocicéptif du bruit de fond général noyé dans des messages autre que douloureux .L’inhibition de ces contrôles inhibiteurs diffus replonge le message nocicéptif dans ce bruit de fond .

PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES

• Diffusion dans le Système nerveux central
• La forme diffusible est la Base (forme non ionisé) non lié aux protéines (fraction libre)
• La caractère liposoluble de la molécule conditionne son volume de distribution
• morphiniques = bases faibles

LA DIFFUSION :

• La diffusion est passive et se fait suivant un gradient de concentration
• La diffusion est d’autant plus rapide que la molécule est liposoluble
• La morphine est la moins liposoluble
• Plus le volume du compartiment central d’une molécule est faible plus la concentration initiale y est élevée.
• On définit un index de diffusion en fonction du volume du compartiment central

Classification suivant la solubilité des produits :

Sufentanil (53.5) > Fentanyl (20.4) > Alfentanil (100) > Pethidine > Morphine (1.1) (la moins liposoluble)

Fenta et Sufenta sont les plus liposolubes => se fixent sur les graisses.

CLASSIFICATION

MORPHINIQUES : SONT ILS DES AGENTS D’ANESTHESIE A PART ENTIERE ?

Action des morphiniques :

Les morphiniques à dose forte peuvent entraîner une altération de la vigilance et une perte de conscience . Seulement 1% des patients se rappellent de la période per opératoire . Donc la conscience persiste .

L’association morphinique Sufentanil et Halogénés :L’utilisation du sufentanil permet de diminuer la MAC de l’halogéné en question. Idem pour Thiopental et sufentanil , on constate une diminution des doses de pentothal pour les mêmes effets.

Il existe toujours un petit pourcentage de personnes conscientes -> nécessité d’associer un agent hypnotique (un morphinique ne permet pas toujours de faire une anesthésie toute seule).

EFFET ANALGESIQUE DES MORPHINIQUES

La courbe dose réponse se caractérise par :

1. une analgésie intense
2. une analgésie constante
3. qui marche sur toutes les douleurs
4. est dose dépendante

Seule la puissance , le délai d’action et la durée d’action de la molécule influencent la qualité de l’analgésie.

Il existe une plafond maximum pour les agonistes partielle-antagonistes.

EFFET PHARMACODYNAMIQUE

• ACTION RESPIRATOIRE :
  Dépression de la réponse de l’organisme à l’hypercapnie
  NB : on fait inhaler du CO2 : normalement la réponse de l’organisme est puissante, or avec du sufentanil la réponse est déprimée, mais la dépression est moindre et de plus courte durée qu’avec du fentanyl.
  • LA DEPRESSION RESPIRATOIRE :
    • Est dose dépendante et apparaît dès la plus faible dose
    • Dépression de la réponse des centres bulbaires à l’hypoxie et l’hypercapnie
    • dépression des centres bulbaires impliqués dans la régulation de la fréquence respiratoire
  • L’APNEE
    • L’apnée apparaît au delà d’un certain seuil
    • L’apnée est d’origine centrale par dépression bulbaire
    • L’apnée peut être d’origine occlusive, perte de la synchronisation entre muscle inspiratoire et du larynx par blocage des muscles laryngées ( souvent patient obèse , apnée du sommeil rapportée en post opératoire avec désaturation )
    • TOUS LES MORPHINIQUE EXERCENT LA MEME DEPRESSION RESPIRATOIRE A DOSE EQUIANALGESIQUE (analgésie et dépression respiratoire sont indissociable )
    • Dépression respiratoire et apnée sont indissociables
  • FACTEUR INFLUENCANT LA DEPRESSION RESPIRATOIRE :
    • L’âge : la personne âgée est plus sensible
    • la douleur antagonise la dépression respiratoire (qui est un phénomène progressif débutant par la sédation somnolence)
• LA RIGIDITE THORACIQUE :
  • Par diminution de la compliance thoraco-pulmonaire , possibilité d’empêcher l’insufflation
  • Mécanisme d’action supra spinal qui peut être prévenu par curarisation
  • La rigidité varie avec l’importance et la rapidité d’injection de la dose pour un même morphinique
• LA BRONCHONSTRICTION :
  • par Histamino-libération surtout pour la Morphine et le Dolosal
  • entraîne une dyspnée asthmatiforme
  • NB : ce qui peut être considéré comme bronchospasme sous fentanyl n’est en fait qu’une rigidité musculaire.
• LA DEPRESSION DE LA TOUX :
  • Dépression du centre de la toux
  • pas de parallélisme avec la dépression respiratoire
  • permet une bonne tolérance de la sonde trachéale
  • expose au risque d’encombrement trachéo-bronchite notamment en VS
• ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX :
  • Inhibition du SNC :
    • Analgésie
    • Dépression respiratoire
    • Sédation
    • Modification de l’EEG (quasi sommeil)
  • Excitation du SNC :
    • Myosis
    • Nausée
    • Vomissements
• ACTION PSYCHOMOTRICE :
  • Sédation des morphiniques mais parfois, sur terrain particulier, il peut y avoir une agitation psychomotrice.
• ACTION PSYCHOAFFECTIVE :
  • Le plus souvent euphorie (impression de bien-être) mais possible dysphorie (impression générale de malaise), angoisse , hallucination, surtout Buprénorphine
• ACTION HYPNOTHIQUE :
  • Altération de la vigilance
  • Perte de conscience intermittente
• ACTION SUR l’EEG :
  • Modification ressemblant à celle induite par le sommeil
  • Peu d’effet sur le potentiel d’action évoqué somesthésique qui sont pourtant utiles lors de la vérification des lésions de la moelle lors d’opération du rachis.
• ACTION CARDIOVASCULAIRE :
  • Pas ou peu d’action vasculaire
  • Bradycardie sinusale (supprimé par atropine) par stimulation du noyau X (vague)
  • Les histamino-libérateurs , Morphine et Dolosal entraînent une vasodilatation artèriolaire et veineuse dose dépendante avec une hypotension qui peut être prévenue par des anti H1( Atarax, Polaramine ) ou anti H2 (Tagamet , Raniplex....)
  • Pas d’effet sur contraction myocardique même à forte dose sauf pour le Dolosal ...
  • Attention chez les sujets hypovolémiques ou la stimulation sympathique est importante , l’équilibre parasympathique - sympathique peut être fragilisé en faveur du versant parasympathique donc risque de collapsus
• ACTION INTESTINALE :
  • Relaxation du sphincter oesophagien (donc considération estomac plein si traitement chronique au morphiniques)
  • Retard de la vidange gastrique
  • Hausse du PH gastrique
  • Diminution de la motilité intestinale et du transit
• ACTION SUR LE TUBE DIGESTIF :
  • Nausée
  • Vomissement
  • Fréquente (20 à 60 % des cas)
  • L’incidence est la même quelque soit la voie d’administration
  • Les morphiniques différent entre eux dans la capacité d’induire les nausées à dose équi analgésique
  • Mécanisme d’action : périphérique par retard de la vidange gastrique et par effet central , prépondérant par stimulation de la trigger zone au niveau de l’area prostrema )
  • Toute stimulation supplémentaire de cette zone augmente les nausées vomissements (exemple stimulation vestibulaire , l’A.G. ambulatoire ...)
  • Le niveau élevé de la douleur renforce l’action émétique des morphiniques
  • Traitement des nausée vomissements :
    • Anticholinergique (atropine)
    • Primperan mais action brève
    • Neuroleptique ( 1 mg Droleptan Droperidol , Haloperidol)
    • Les Antagonistes de la Serotonine (ex Zophréne )
    • Le Propofol (Diprivan à effet antiémétisant 10 mg/h)
• ACTION RENALE :
  • Les récepteurs aux opiacées participent au contrôle hydro électrolytique
  • Récepteurs µ sont antidiurétiques
  • Ils possèdent une action sur l’ADH , la morphine augmente l’ADH , donc diminue la diurèse
• ACTION URINAIRE :
  • Diminution du tonus des fibres longitudinales
  • Hausse du tonus des fibres circulaires
  • Cat : seul le traitement à la Naloxone reste efficace face à la rétention urinaire mais la cessation de l’analgésie reste gênante et le sondage urinaire devient alors le moyen le plus simple pour éviter ces désagréments.
• ACTION PUPILLAIRE :
  • Myosis par stimulation du système nerveux central
  • Irido constriction
  • NB le myosis n’est pas un bon signe d’imprégnation morphinique , le Myosis peut être inhibé par l’atropine, les ganglioplégiques, la Naloxone.
• ACTION BILIAIRE :
  • Hausse du tonus du sphincter d’Oddi provoquant une cholestase dose-dépendante pour tous les morphiniques.
  • Hausse des sécrétions gastro-intestinales dont l’importance clinique reste minime
  • Les effets peuvent être inversés par le Glucagon et la Naloxone
• LE PRURIT :
  • Mécanisme inconnu
  • Rôle de la Cholestase ?
  • Signification du tropisme nasal et de la Face ?
  • Traitement : la Naloxone
• THERMOREGULATION ET FRISSONS :
  • Action sur la température corporelle
  • Seul la Pethidine (ou Dolosal) est le seul morphinique efficace dans le traitement du frisson post Anesthésique.
  • NB : Au réveil le frisson augmente la consommation en oxygène , le débit cardiaque sera augmenté et la consommation myocardique également .Donc attention chez les coronariens .
  • 25 mg de Dolosal suffisent à prévenir le frisson post anesthésique .
• TOLERANCE :
  • Nécessité d’augmenter les doses pour maintenir les mêmes effets après quelques jours de traitement / Le mécanisme évoqué est la régulation des récepteurs et le découplage récepteurs et protéines G ainsi que la mise en jeu d’un système compensateur qui s’oppose au morphinique.
• DEPENDANCE PHYSIQUE :
  • Syndrome de sevrage si arrêt du traitement ou si antagonisme .
  • Signes Cliniques :
    • Larmoiement
    • Rhinorrhée
    • Sueurs
    • Tachycardies
    • Crampes abdominales
    • Nausées
    • Vomissements
    • Diarrhées
    • Déshydratation
    • Mydriase
    • Torpeur
    • Agressivité
    • Hypotension
    • Acidose
    • Agitation
• DEPENDANCE PSYCHIQUE :
  • L’Assuétude : état de compulsion pour bénéficier des effets psychotropes.
  • Rare dépendance iatrogène .

LA PHARMACOCINETIQUE

• Modèle à Trois compartiments : Arrivée dans le secteur plasmatique des morphiniques puis équilibre avec le Volume effecteur VE (système nerveux) , puis redistribution vers VC V2 et V3 ayant pour effet la diminution des concentrations dans le VE avec cessation de l’effet .
• La durée de l’effet ne dépend pas de l’élimination mais de la redistribution.
• Ex L’Alfentanil a un VD 6 fois plus faible , la concentration dans le VE sera moins élevée , la phase d’élimination plus précoce ...

NOTION DE CONTEXTE SENSITIF HALF TIME ou demi vie opérationnelle  :

• Cela traduit le temps de la décroissance des concentrations du compartiment central de 50 % donc rend compte de l’accumulation dans l’organisme et est indépendante de la durée de perfusion pour des durée inférieures à 8 heures .
• Le REMIFENTANYL : 3.7 mn = peu d’accumulation
• Le SUNFENTANIL : 30 mn
• L’ALFENTANYL : 1 heure
• LE FENTANYL : 262 mn = accumulation importante

DUREE D’ACTION

• La durée d’action n’est pas la demi vie d’élimination mais dépend du volume de distribution et de redistribution ceci pour des doses faibles .
• Pour des doses plus conséquentes , le stockage dans les zones musculaires est saturé , seul l’élimination fera alors décroître le taux de concentration de la molécule , la durée d’action sera plus importante dans ce cas de figure.

LA LIPOSOLUBILITE

• Va conditionner la bonne diffusion des produits.
• Plus la liposolubilité est importante et plus la diffusion sera bonne , la durée d’action sera augmentée mais le pic d’action sera plus tardif .
• Exemple Alfentanil : VD plus petit que sufentanil donc demi vie d’élimination plus courte , phase de redistribution plus courte , avec une moins grande accumulation dans les muscles , la possibilité d’élimination dépendra de la Clearance plasmatique .
• Cette clearance sera perturbée en cas de :
  • Insuffisance hépatique
  • Chirurgie abdominale
  • Diminution du débit sanguin et particulièrement hépatique (Bêta bloquants)
  • Facteurs modifiant la fraction libre
  • Inhibition enzymatique (cytochrome P450)
  • Dans 10 % des cas il peut exister un polymorphisme de synthèse des enzymes hépatiques .

SURVEILLANCE D’UN TRAITEMENT MORPHINIQUE

1. Efficacité : L’EVA
2. La dépression de la ventilation (les effets sédatifs précède la dépression )
3. La somnolence qui précède la dépression respiratoire
4. Les Prurits
5. Les nausées
6. La rétention vésicale

LE TERRAIN DE LA DEPRESSION RESPIRATOIRE

• sujets âgés
• Asa 3-4
• L’Obésité avec les apnées du sommeil
• Les associations avec d’autres morphinique ou sédatifs
• La voie péridurale

• Surveillance en SSPI puis toute les 4 heures en salle , de la sédation , du rytme de la respiration, de l’efficacité de l’analgésie , de la survenue de diverses complications : le globe , le prurit , les nausées...

POSOLOGIE COMMUNE DES MORPHINIQUES MAJEURS

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

• Effets dépresseurs potentialisés par :
  • l’alcool
  • les sédatifs
  • anti histaminique
  • IMAO
  • antidépresseurs tricycliques
  • les alpha 2 agonistes